近日，中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實(shí)驗(yàn)室王楊課題組在四氫-β-咔啉不對(duì)稱催化合成及其在海洋天然產(chǎn)物全合成的應(yīng)用領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Catalytic
enantioselective nitrone cycloadditions enabling
collective syntheses of indole alkaloids”（硝酮參與的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)用于吲哚生物堿的集群式合成）為題在線發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（《自然·通訊》）。
四氫-β-咔啉(Tetrahydro-β-carboline,THβC)是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，如利血平(Reserpine)、育亨賓(Yohimbine)和他達(dá)拉非（Tadalafil）等（圖1）。3,4-二氫-β-咔啉氧化物作為一類含有咔啉結(jié)構(gòu)的硝酮化合物，在合成手性四氫-β-咔啉衍生物方面具有很大潛力，然而3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)仍鮮見報(bào)道。
圖1.含四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子
研究團(tuán)隊(duì)以3,4-二氫-β-咔啉氧化物為底物，首次實(shí)現(xiàn)了3,4-二氫-β-咔啉氧化物的不對(duì)稱催化反應(yīng)，發(fā)展了手性磷酸催化下的烯醚不對(duì)稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性得到了三類四氫-β-咔啉并異噁唑衍生物。同時(shí)，研究人員發(fā)展了兩種N−O鍵的高效切斷策略，包括鹵代烷/DABCO條件切斷N−O鍵合成β-氨基酯和SmI2/MeOH條件切斷N−O鍵獲得β-氨基醇。通過(guò)上述兩種N−O鍵切斷方法為關(guān)鍵反應(yīng)步驟，順利完成了以海洋天然產(chǎn)物Arborescidine家族為代表的40個(gè)THβC吲哚生物堿的集群式不對(duì)稱合成，其中7個(gè)天然產(chǎn)物是首次全合成（圖2）。值得注意的是，Arborescidine B和Arborescidine C是從海洋被囊動(dòng)物Pseudodistoma Arborescens中分離得到的具有優(yōu)良抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。研究團(tuán)隊(duì)與浙江工業(yè)大學(xué)楊云芳教授團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手性磷酸催化劑對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性控制，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
圖2.3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)
本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)，醫(yī)藥學(xué)院王楊副教授和浙江工業(yè)大學(xué)楊云芳教授為共同通訊作者。中國(guó)海洋大學(xué)博士研究生田曉晨、宣騰飛及浙江工業(yè)大學(xué)高井昆是文章的共同第一作者。該工作得到了青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項(xiàng)目、中國(guó)海洋大學(xué)優(yōu)秀青年科技人才培育基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者青年專家和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
團(tuán)隊(duì)合影（前排右一為王楊）
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50509-4
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