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| 中國海洋大學科研團隊在DNAN6-腺嘌呤甲基化遺傳機制研究領域取得新進展 |
| http://www.netislanduk.com 2024年7月3日 來源：華禹教育網(wǎng) |
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近日，中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所高珊教授課題組在DNAN6-腺嘌呤甲基化（6mA）的遺傳機制研究領域取得新的研究進展，相關論文“Semiconservative transmission of DNA N6-adenine methylation in a unicellular eukaryote”（單細胞真核生物DNA N6-腺嘌呤甲基化的半保留遺傳）發(fā)表在生化與分子生物學的國際學術期刊Genome Research（《基因組研究》）。
6mA是一種廣泛存在于原核生物中的DNA修飾，近年來在真核生物中也陸續(xù)被鑒定和發(fā)現(xiàn)，并成為表觀遺傳學領域的研究熱點。在人、小鼠、線蟲、擬南芥及單細胞的四膜蟲、衣藻和早期分化的真菌中，調控6mA的甲基化酶或去甲基化酶已被系統(tǒng)鑒定和研究[1-7]，但有關6mA在真核生物中的功能和調控機理的探索才剛剛起步。高珊教授團隊主要以單細胞真核模式生物四膜蟲為研究材料，前期工作解析了6mA的分布模式、甲基轉移酶及其在細胞生長發(fā)育中的功能和調控通路，成果分別于2017、2019年發(fā)表在國際知名期刊Nucleic Acids Research上。然而，6mA在DNA復制時期的遺傳機制尚不可知，影響了對其調控機制和生物學意義的解讀。
為了進一步研究真核生物6mA是否可以進行穩(wěn)定遺傳，高珊教授團隊與南加州大學劉一凡副教授合作，首次從單分子層面揭示了真核生物6mA的遺傳方式（半保留遺傳），并發(fā)現(xiàn)課題組之前報道的6mA甲基化酶AMT1是參與此過程的維持性甲基化酶。
該工作利用單分子實時環(huán)狀一致測序技術（SMRTCCS）（圖1A），鑒別出了基因組中不同甲基化狀態(tài)的6mA位點（全甲基化Full、半甲基化Hemi、未甲基化Un）（圖1B）。研究發(fā)現(xiàn)，野生型細胞中6mA主要以全甲基化狀態(tài)分布在互補的ApT雙核苷酸序列上（圖1B），半甲基化6mA位點在同步化細胞的DNA復制期（S期）明顯增多。進一步通過BrdU對S期新合成的子鏈進行標記，發(fā)現(xiàn)半甲基化6mA與BrdU呈明顯的互斥性分布，表明6mA存在于復制后的親本鏈上（圖1C-D）。上述結果表明6mA以經(jīng)典的半保留方式進行遺傳。
研究還發(fā)現(xiàn)，在6mA甲基化酶AMT1敲除株系中，全甲基化幾乎消失而半甲基化6mA的比例則大幅度升高，表明AMT1對半甲基化到全甲基化的轉變至關重要（圖1B）。體外酶活實驗同時表明，AMT1復合物主要靶向ApT二核苷酸序列，且偏好性地將半甲基化催化為全甲基化，進一步支持了AMT1是6mA的維持性甲基化酶（圖1E-F）。
圖1.6mA以半保留的方式進行遺傳。（A）SMRT-CCS測序原理示意圖。（B）AMT1敲除后全甲基化（Full）位點消失。（C）半甲基化的6mA（Hemi-6mA）位點與BrdU標記的新生鏈互補分布，表明Hemi-6mA分布在母本鏈上。（D）半甲基化的6mA（Hemi-6mA）位點與BrdU標記的新生鏈互補分布代表性位點示意圖。（E）AMT1傾向于將位點催化成全甲基化狀態(tài)。（F）體外酶活實驗顯示AMT1對半甲基化底物有明顯的偏好性。（G）6mA半保留遺傳的模式圖。
這項研究不僅解析了依賴于AMT1的維持甲基化和獨立于AMT1的從頭甲基化過程，還揭示了一條與5-甲基胞嘧啶（5mC）在CpG二核苷酸上傳遞相似的6mA傳遞路徑。對6mA遺傳機制的解析和6mA甲基化酶在該過程中的調控機制的研究，為確認真核生物6毫安是一種真正的表觀遺傳標記提供了關鍵證據(jù)（圖2）。
圖2.真核生物兩種DNA甲基化（6mAvs.5mC）調控通路比較。
該研究由南加州大學劉一凡課題組與中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所高珊課題組共同完成。高珊課題組博士畢業(yè)生盛亞嵐和副教授王媛媛、劉一凡課題組博士后楊文濤為該文章的共同第一作者。高珊教授和南加州大學的劉一凡副教授為文章的通訊作者。加州大學河濱分校宋吉奎教授和博士后陸久維，南加州大學竇亞麗教授、李春教授和博士后王雪晴，高珊課題組博士畢業(yè)生潘博、博士生南北、博士后劉永強和博士生葉飛對本文亦有重要貢獻。
團隊合影（左5為高珊教授，左7為劉一凡副教授）
通訊員：張川 王媛媛
文章鏈接：http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.277843.123
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