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| 中國海洋大學在海洋來源新型NLRP3炎癥小體抑制劑研究領域取得系列重要進展 |
| http://www.netislanduk.com 2024年6月25日 來源：華禹教育網 |
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近日，中國海洋大學醫(yī)藥學院、海洋藥物教育部重點實驗室、青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實驗室、青島海洋生物醫(yī)藥研究院李德海教授團隊在國際頂級期刊J
Am Chem Soc和Angew Chem Int Ed雜志分別發(fā)表題為“Sorbremnoids A and
B: NLRP3 Inflammasome Inhibitors Discovered from
Spatially Restricted Crosstalk of Biosynthetic
Pathways（Sorbremnoids
A和B:空間限制性生物合成途徑串擾發(fā)現新型NLRP3炎癥小體抑制劑）”和“Discovery, Total
Synthesis, and Anti-inflammatory Evaluation of Naturally
Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent
NLRP3 Inflammasome Inhibitors（天然來源的萘并吡喃酮-大環(huán)內酯雜合體類NLRP3炎癥小體抑制劑的發(fā)現、全合成和抗炎活性研究）”的系列研究成果。
炎癥小體是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機體炎癥反應中發(fā)揮著重要的調控作用。NLRP3炎癥小體是目前研究最多最具代表性的一類，它與自身免疫性疾病、炎癥性疾病、感染性疾病和神經退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關，也是疾病藥物開發(fā)的新靶標。
研究人員通過激活來源于濱海鹽生植物Suaeda salsa的內生青霉菌Penicillium citrinum
HDN11-186中沉默的生物合成基因簇，發(fā)現了三個具有新穎骨架結構的雜合天然產物（hybrid natural
products，hbNPs）：Sorbremnoid A（1）、Sorbremnoid
B（2）和Sorbtalone（3）（圖1）。在化合物1-3的生物合成過程中，三條完全獨立的基因簇pci9，pci56和pcisor分別合成高度活潑的單體分子9a/b、scytalone-DH和sorbicillinol，通過區(qū)域和立體選擇性的分子間Diels-Alder環(huán)化生成雜合二聚體�；诨蚯贸�、量子化學計算和熒光標記蛋白定位等實驗，研究人員提出了細胞水平上一系列二聚體在空間范圍內的生物合成過程。隨后研究發(fā)現Sorbremnoid
A通過直接靶向于NLRP3蛋白，發(fā)揮抑制NLRP3炎癥小體組裝和激活的強效作用，并在糖尿病小鼠難愈性傷口愈合模型中表現出良好的促進傷口愈合的效果。
圖1：多條基因簇串擾生成雜合新骨架天然產物
研究人員從采集自南極菲爾德斯半島潮間帶的沉積物樣品中分離出一株假裸囊菌屬Pseudogymnoascus
sp.）真菌，從該菌的代謝產物中分離鑒定了一系列具有獨特多環(huán)骨架的萘并吡喃酮-大環(huán)內酯雜合體gymnoasins
A-C （圖2）。研究人員利用單體macrosphelide
A和pannorin通過一鍋法邁克爾加成/半縮酮化級聯反應實現了gymnoasin
A的化學全合成，在準確鑒定其化學結構的同時也解決了天然藥物研究通常面臨的藥源限制問題。進一步研究發(fā)現，gymnoasin
A在細胞水平和動物體內實驗均能夠通過特異性抑制NLRP3炎癥小體而發(fā)揮抗炎作用（圖2）。
圖2.Gymnoasins A−C的分離、全合成和生物活性研究
中國海洋大學為上述研究工作的第一和通訊單位，李德海教授為通訊作者；醫(yī)藥學院博士研究生張開金、畢業(yè)碩士生劉峻妤、江余祺副教授（Penicillium
citrinum
HDN11-186研究）和畢業(yè)博士生孫春曉、江余祺副教授、碩士畢業(yè)生李昌龍（Pseudogymnoascus
sp.研究）分別為兩篇文章的并列第一作者；兩篇文章的共同作者還包括孫思敏、王融融、孫靜賢、馬傳騰、陳穎涵、王文雪、侯學文、林家歧、周魯寧、李麗萍、Mudassir
Shah以及朱天驕教授、張國建教授、車茜副教授、Robert Keyzers副教授、王德副教授和劉明教授。研究工作得到國家自然科學基金、青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項目、山東省泰山學者青年專家項目、山東省自然科學基金重大基礎研究項目和國家留學基金委等項目的資助。
團隊合影（第二排右一為李德海教授）
文章鏈接：
https://doi.org/10.1021/jacs.4c06538
https://doi.org/10.1002/anie.202405860
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