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| 中國(guó)海洋大學(xué)在銠催化[4+4]環(huán)加成反應(yīng)及肝X受體選擇性激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展 |
| http://www.netislanduk.com 2024年4月26日 來(lái)源：華禹教育網(wǎng) |
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近日，中國(guó)海洋大學(xué)功能分子合成與應(yīng)用研究中心、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐濤教授課題組，發(fā)展了銠催化的[4+4]環(huán)加成新策略構(gòu)建中環(huán)環(huán)系，篩選發(fā)現(xiàn)了具有良好肝X受體β（LXRβ）選擇性的藥物先導(dǎo)分子，為合成化學(xué)驅(qū)動(dòng)的海洋藥物開(kāi)發(fā)提供了新的研究思路。研究成果以“Type I [4σ + 4π] vs [4σ + 4π - 1] Cycloadditions Accessing Medium-Sized Carbocycles and Discovery of a Liver X Receptor β-Selective Ligand”（I型[4σ + 4π]和[4σ + 4π - 1]環(huán)加成制備中環(huán)環(huán)系與肝X受體β選擇性配體的發(fā)現(xiàn)）為題，在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》）上發(fā)表。
含有中環(huán)體系的化合物（特別是7、8元環(huán)）廣泛分布于活性天然產(chǎn)物中，其在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域顯示出獨(dú)特的生物活性。如抗癌藥物紫杉醇（Taxol）和抗菌藥物來(lái)法莫林（Lefamulin）等。由于較大的跨環(huán)張力以及構(gòu)象的不穩(wěn)定性，中環(huán)體系的高效構(gòu)建（圖1），一直是合成化學(xué)長(zhǎng)期以來(lái)的難題與挑戰(zhàn)。
圖1.Type I和Type II型[4σ + 4π]環(huán)加成反應(yīng)
科研團(tuán)隊(duì)在前期研究的基礎(chǔ)上，提出了苯并環(huán)丁烯酮作為4σ組分，共軛二烯烴作為4π組分的成環(huán)思路，突破原有的共軛二烯烴自身二聚的[4+4]范式。研究發(fā)現(xiàn)N-甲酰基糖精（N-formylsaccharin）對(duì)于控制一氧化碳的脫除和保留發(fā)揮重要作用。通過(guò)rhodacyclopentenone活性中間體，實(shí)現(xiàn)了可調(diào)控的Type I型 [4σ + 4π]和 [4σ + 4π - 1]發(fā)散式環(huán)加成反應(yīng)開(kāi)發(fā)。以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率完成了一系列5-6-7和5-6-8稠環(huán)并環(huán)產(chǎn)物的合成。團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)陸剛教授合作，對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，經(jīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)和13C同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)提出了合理的反應(yīng)機(jī)理。此外，5-6-7并環(huán)產(chǎn)物2v表現(xiàn)出與核受體LXRβ的高度選擇性結(jié)合能力（其選擇性LXRβ/α = 4 : 1），達(dá)到目前已報(bào)道的最優(yōu)選擇性（KD = 0.64 μM，圖2）。長(zhǎng)期以來(lái)，LXR被作為膽固醇代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵感受器和潛在治療靶點(diǎn)，未有任何藥物上市。本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的新型小分子配體，為開(kāi)發(fā)靶向核受體LXR的原創(chuàng)藥物提供了重要化學(xué)空間和物質(zhì)基礎(chǔ)。
圖2.SPR實(shí)驗(yàn)與分子對(duì)接模擬
本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)，共同通訊作者徐濤教授是學(xué)�！爸濉比龑哟谓淌�。文章共同第一作者是醫(yī)藥學(xué)院博士生姜鋮和申淑娜以及山東大學(xué)胡凌飛博士。山東大學(xué)陸剛教授作為共同通訊作者進(jìn)行了DFT計(jì)算的研究。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)優(yōu)秀青年基金、山東省杰出青年基金和學(xué)校杰青培育計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)的大力支持。
徐濤教授（左一）和學(xué)生合影
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